Pharmakovigilanz erklärt

Nach dem Contergan-Skandal in den 1960iger Jahren war die Etablierung von Pharmakovigilanz-Systemen ein wichtiger Schritt. In den meisten Ländern schreibt die Gesetzgebung nun die Meldung und Auswertung aller Zwischenfälle durch ein Arzneiprodukt vor. Bei ca. 5% der medikamentös behandelten Patienten treten im Moment unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) auf. Bei 2-3% der stationär aufgenommenen Patienten ist eine UAW die Ursache und in 40% wäre diese vermeidbar gewesen. Damit sind auch erhebliche Kosten verbunden.

Die Ursache, warum zu wenig UAWs oder Nebenwirkungen berichtet werden, ist einerseits, dass viele die Meldesysteme in Österreich und Deutschland nicht kennen. Ein anderer Grund kann sein, dass die UAW bereits bekannt ist, banal erscheint oder die Kausalität unsicher ist. In folgendem Artikel wollen wir euch die Meldewege in Österreich näherbringen und auch die Kriterien für eine UAW-Meldung anführen.

Begriffsdefinition „Pharmakovigilanz“

Laut WHO umfasst die Pharmakovigilanz die Erkennung, Erfassung, Analyse und Prävention von UAWs oder Risiken und damit die Sicherheitskontrolle der Arzneimittel, sowohl in der Phase der klinischen Entwicklung, als auch nach Zulassung der Medikamente.  Um häufige Nebenwirkungen zu erkennen, reichen Studien meistens aus. Seltene unerwünschte Wirkungen lassen sich jedoch im Nachhinein beobachten, man denke z.B. an das kardiovaskuläre Risiko durch Einnahme von COX2-Inhibitoren.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden definiert als „nennenswert schädliche oder unangenehme Reaktionen, die durch den Gebrauch eines Arzneimittels hervorgerufen werden und die auf eine Gefahr durch zukünftigen Gebrauch hinweisen, welche Prävention, eine spezielle Therapie, eine Änderung des Dosierungsschemas oder ein Absetzen des Präparates erforderlich macht“. Zwischen Zeitpunkt der Einnahme und Auftreten der UAW muss zumindest ein möglicher Zusammenhang bestehen. Überdosierungen, Verschreibungsfehler etc. werden nicht mit eingeschlossen.

Eine Nebenwirkung hingegen ist ein nicht beabsichtigter (günstiger oder ungünstiger) Effekt, der aus  pharmakologischen Eigenschaften eines Medikaments resultiert.

Klassifikation der UAWs

Typ A umfasst die Reaktionen, die sich durch die pharmakologischen Eigenschaften erklären und dosisabhängig auftreten, zum Beispiel die Bradykardie und Hypotonie durch Betablocker oder das Serotonin-Syndrom durch SSRIs. Dosisreduktion.

Typ B Reaktionen sind aus der Pharmakologie nicht abzuleiten, sie sind selten und dosisunabhängig – meistens allergische oder idiosynkratische Reaktionen bei genetisch bedingtem Defekt, z.B. die maligne Hypertonie. Das Arzneimittel muss abgesetzt und vermieden werden.

Typ C,chronische Reaktionen sind dosis- und zeitabhängig – sprich sie treten durch Kumulation auf, wodurch die Dosis reduziert oder das Medikament ausgeschlichen werden muss. Ein Beispiel wäre die Hypokaliämie unter Laxantien.

Typ D sind verzögerte, meist dosisabhängige Veränderungen, die einige Zeit nach der Anwendung auftreten, zum Beispiel die Karzinogenese eines Arzneimittels. Oft gibt es nach Auftreten wenige Interventionsmöglichkeiten.

Zu Typ E zählen Reaktionen, die bald nach dem Absetzen eines Medikaments auftreten, wie beispielweise das Opiatentzugssyndrom.

Typ F Reaktionen, sprich unerwartetes Therapieversagen, treten durch Interaktionen auf, wie das Versagen von Kontrazeptiva durch Induktion des CYP-Systems.

Unbekannt. Unerwartet. Vermeidbar!

Von einer „unbekannten“ Arzneimittelwirkung spricht man, wenn diese nicht in der Fach- oder Gebrauchsinformationen aufscheint oder wenn sie sich in einem anderen Schweregrad zeigt – es tritt z.B. erstmals eine fulminante Hepatitis auf, angeführt wurde bisher nur „Hepatitis“.

„Unerwartet“ heißt, dass es bislang keine Hinweise auf die Reaktion gegeben hat.

Eine „vermeidbare“ UAW bezeichnet eine Reaktion, die durch Fehler in der Verwendung auftritt, zum Beispiel durch falsche Dosierungen, bereits bekannte Wechselwirkungen oder Kontraindikationen.

Wichtig ist auch der Kausalitätszusammenhang

Dieser ist von zentraler Bedeutung in der Pharmakovigilanz, da erst dadurch das Nutzen-Risiko-Profil einer Substanz eingestuft werden kann. Auch wenn der Zusammenhang oft nicht eindeutig geklärt werden kann, ist es wichtig auch Verdachtsfälle zu melden. Dies umfasst nun das Spontanmeldesystem: die Erfassung und Evaluation von UAWs, die ein Klinik- oder niedergelassener Arzt „spontan“ an eine zentrale Stelle meldet.

Für die Einstufung der Wahrscheinlichkeit der Kausalität wurden verschiedene Methoden entwickelt, die auf folgenden Fragen beruhen:

• Besteht ein zeitlicher Zusammenhang zwischen Verabreichung und Auftreten?
• Verschlimmern sich die Symptome nach Erhöhung der Dosis oder verschwinden sie nach Absetzen?
• Sind andere Gründe ebenso wahrscheinlich?
• Besteht eine pharmakologische Plausibilität?

„Sicher“ ist die Kausalität, wenn der zeitliche Zusammenhang nachvollziehbar ist und sich das Auftreten der Reaktion nicht durch andere Arzneimittel oder Erkrankungen erklären lässt. Man bezeichnet ein Ereignis oder einen auffälligen Laborwert als wahrscheinlich, wenn der zeitliche Zusammenhang möglich ist und andere Ursachen eher unwahrscheinlich sind.

Im Gegensatz dazu bedeutet „möglich“, dass die Auffälligkeiten im zeitlichen Zusammenhang auftreten, sich jedoch auch durch Erkrankung oder Ko-Medikation erklären lassen.

„Unwahrscheinlich“ ist der Zusammenhang, wenn der Zeitpunkt des Auftretens mit der Einnahme nicht verbunden werden kann und andere Umstände als Verursacher bestehen.

Sind noch mehr Informationen für die Beurteilung notwendig, wird ein Ereignis als „unklassifiziert“ beschrieben; fehlen Informationen, sind sie widersprüchlich oder können nicht bestätigt werden, werden sie als „nicht beurteilbar“ eingestuft.

Je besser die Qualität der Meldung ist, desto besser kann die Kausalitätsbewertung erfolgen.

Wer meldet?

ÄrztInnen, PharmazeutInnen, pharmazeutische Unternehmen und in Österreich auch Pflegefachkräfte und PatientInnen sollen Folgendes melden:

• Alle schweren Nebenwirkungen, vor allem jene, die noch nicht gelistet sind
• Fehlende Wirksamkeiten, Resistenzentwicklung, Hinweise auf Arzneimittelfälschungen
• Nebenwirkungen, die Kontrastmittel, Impfstoffe, medizinische Produkte oder Geräte sowie Phytopharmaka betreffen.

Der  Bericht erfordert Angaben zum Patienten (Alter, Geschlecht, Initialen) und Informationen über den meldenden Arzt für Rückfragen. Weiters ist eine Bekanntgabe der aufgetretenen Nebenwirkung (Symptome, Schweregrad), das verdächtigte Arzneimittel, die relevante Krankheitsgeschichte und das Ergebnis nach Absetzen oder ggf. Reexposition nötig.

Meldung leicht gemacht

Die durchzuführenden Schritte einer Pharmakovigilanz-Meldung sind einfach: Nach Registrierung auf der Website des Bundesamts für Sicherheit im Gesundheitswesen kann die Meldung elektronisch erfolgen. Sonst ist es auch in Papierform möglich, indem man das Formular ausfüllt, ausdruckt und per Fax übermittelt (s. hier).

Meldet ein Arzt direkt an das pharmazeutische Unternehmen, übernimmt letzteres die Aufgabe, es weiter an die BASG zu geben. Finaler Schritt ist die Erfassung in den internationalen Datenbanken für UAWs (EudraVigilance, WHO Monitoring). Neue Maßnahmen im Umgang mit dem Arzneimittel werden natürlich wieder rückgemeldet.